不久，诸葛亮又秘密上表后主刘禅，如果自己发生不幸，朝政大事可交付给蒋琬接替。
建兴十二年（公元234年）八月，诸葛亮病逝，蒋琬升任尚书令。
不久，后主刘禅有擢升蒋琬代理中都护，假节，兼任益州刺史。
次年，蒋琬又升任大将军，录尚书事，封为安阳亭侯。
蒋琬接替已故丞相诸葛亮主持蜀国朝政，当时因为丞相诸葛亮刚去世不久，蜀国上下都面临危险的局势，众人无不感动恐惧。
蒋琬受到提拔重用，地位在群臣之上，但他既不感到忧伤，也不觉得喜悦，神态举止完全和平时一样。
因此，众人就逐渐对他感到佩服和认可。
延熙元年（公元238年），蒋琬率大军北上防备曹魏入侵，驻扎在汉中。
次年三月，后主刘禅擢升蒋琬为大司马，并下诏给蒋琬，命他开府治事。
大司马府的东曹掾杨戏，生性高傲而不讲礼节；
蒋琬平常和他谈论事情，他经常故意不回答。
有人因此想陷害杨戏，对蒋琬说杨戏怠慢于上级，应该治罪。
蒋琬却为杨戏说话，认为每个人想法都不一样，杨戏不回答自己的话，是因为他有不同的看法，
既不愿违背本心表示赞同，又不便公开反驳表示反对，才会默然无语，这正是杨戏的爽快之处。
担任督农的杨敏曾诋毁蒋琬，说他做事糊涂，不及前任主政的诸葛亮。
有人把这话告诉了蒋琬，督察百官的官员请求对杨敏追究治罪。
蒋琬却认为自己的确不如前任主政大臣诸葛亮，没有什么好追究的。
督察百官的官员一再要求，要追查杨敏诋毁蒋琬做事糊涂的言论。
蒋琬还是表示，不必追究。后来杨敏因违反法度被关进监狱，众人都担心他必死无疑；
然而蒋琬处理这件事时却毫无偏见，杨敏得以免判重刑，蒋琬为政时从不因个人好恶偏离正道。
蒋琬认为，过去诸葛亮多次进攻秦川之地，因为道路险陡、运输艰难，始终未能成功；不如顺汉水东下进攻曹魏。
于是下令大量制造舟船，想乘船经由汉水、沔水走水路袭击魏国的魏兴、上庸二郡。
然而，碰巧蒋琬旧病接连发作，他的谋划没有得到实施。
而群臣认为，如果走水路东征曹魏，如果不能成功，想要回军返回就非常困难，不是良策。
后主刘禅派遣尚书令费祎、中监军姜维等人，前去汉中向蒋琬说明了走水路东征的坏处。
延熙六年（公元243年），蒋琬向后主刘禅上了一道奏疏，表示自己过去六年屯兵汉中，却始终没能取得什么成果，为此忧虑不已。
如今曹魏强大，只有联合东吴首尾夹击，才能实现吞灭曹魏的志愿。
但是吴蜀两国共同约定向曹魏发起进攻，已经有两三次，却都没能实现预定计划。
考虑到眼下艰难的局面，唯有进取凉州才是上策；因此蒋琬推荐姜维担任凉州刺史。
如果姜维率大军进占河西地区，自己可以率军接应，作为后援。
蒋琬认为涪县（今四川绵阳）水陆交通连接四方，如果东、北两面出现外来威胁，赶往援救都比较便利。
于是，蒋琬率军从汉中退回，转而驻守在涪县。
然而此时蒋琬的疾病也日益严重，延熙九年（公元246年
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